近日，国家知识产权局发布了针对申请号为“2013800639305”、发明名称为“PCSK9 iRNA组合物及其使用方法”的专利无效宣告请求审查决定书（第561449号），维持了专利权全部有效。无效请求人为李彩辉，其任君实生物控股子公司君拓生物的知识产权负责人。
　　近年来，中外药企围绕创新药专利的争端事件时有发生。而此次专利交锋围绕的是近来较为重磅的品种Inclisiran——全球首创小干扰RNA降胆固醇药物乐可为®（英克司兰钠注射液）。据21世纪经济报道记者了解，阿里拉姆拥有生物技术领域最好的“RNA干扰”平台。2013年，阿里拉姆制药与The Medicines签订许可和合作协议，后者获得Inclisiran的全球独家许可。2015年后，The Medicines承担了该药全部后续开发和商业化的责任。2019年，诺华耗资97亿美金收购The Medicines，顺理成章将其不少创新产品收入囊中，包括这款被心血管领域专家誉为“心血管疫苗”的RNAi疗法Inclisiran。
　　另据21世纪经济报道记者检索智慧芽新药情报库数据发现，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）靶点的全球所有相关的专利申请有7286件。在药物研发维度上来看，全球共涉及93款药物，其中30款药物处于非在研，63款药物处于在研状态。涉及跨国药企包括诺华制药、赛诺菲、安进、礼来等，中国企业包括信达生物、康方生物、恒瑞医药、信立泰、天士力生物、复宏汉霖等。
　　目前就此次专利案件的相关情况，21世纪经济报道记者采访了诺华制药相关人士，对方表示，目前没有更多信息可以对外透露，一切以官方信息为主。君实生物也未对此案件给予更多回复。
　　对此事件，有券商医药分析师对21世纪经济报道记者表示，目前，随着原研药核心专利期限临近届满，仿制药会利用专利法Bolar例外的规定想办法尽快上市，原研药企业可能会以侵犯其他专利的指控阻止其上市，这种利益博弈就会在仿制药上市前后集中暴发。
　　“所以，作为企业布局者而言，随着产品进入市场的年限增加，相关企业也将面临越来越多的竞争。所以要在全球市场取得成功，关键的因素是保护好知识产权以及数据，确保在产品的专利期内，能够通过创新产品和疗法最大程度地服务到患者。”上述分析师指出，
　　备受关注的明星降脂药
　　对于PCSK9抑制剂而言，现有市场也是竞争较为焦灼。
　　据公开信息，目前全球范围内已经获批了多款PCSK9抑制剂，其中包括在国外同一年上市的两款PCSK9单抗，分别为赛诺菲/再生元联合研发的 Praluent（阿利西尤单抗注射液）、安进的Repatha（依洛尤单抗注射液），以及一款诺华于2019年耗费97亿美金通过收购The Medicines获得的siRNA基因疗法药物Inclisiran（商品名：Leqvio，2020年获批上市）。其中，值得注意的是，今年8月，Inclisiran在中国获批上市。
　　这背后也是由于疾病需求较大。目前，心血管疾病是导致我国居民死亡的“头号杀手”，而LDL-C水平高是诱发动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素之一。中国高LDL-C血症患病率近年来持续上升；在已患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群中，LDL-C达标率仅为6.8%。将LDL-C的水平控制在理想范围，有助于延缓血管动脉粥样硬化斑块形成，降低心梗、脑梗等严重心血管事件的发生风险，因此提高LDL-C达标率已成为血脂管理的一大趋势。
　　基于此，临床对于PCSK9抑制剂的疗效关注较大。北京大学第一医院心血管内科主任医师霍勇教授曾介绍，他汀类药物是临床最常用的调脂药，但是大部分国人只能接受中等剂量的他汀治疗，且单一用药有其局限性。在临床上，也有部分患者因为依从性较差或对药物不耐受，导致LDL-C不达标，亟需长效且安全的降脂疗法。
　　PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法，可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。患者在首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两次即可有效降低LDL-C水平。这不但能让临床医生轻松地帮助患者管理好血脂，也能让患者享受到血脂长期达标所带来的生活质量改善，这也为科学治疗和血脂管理开创了一种更友好、便捷的全新模式。
　　以目前Inclisiran为例，作为一款降低LDL-C的创新药物，这款产品能从源头上阻断LDL-C升高的“帮凶”——前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）蛋白的合成，从而长期稳定降低LDL-C水平。研究显示，对于使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者，Inclisiran降低LDL-C高达54%。5年临床研究数据显示，Inclisiran具有持续疗效，并且安全耐受性良好。
　　基于此，不少临床专家指出，尽早启动治疗，长期稳定地控制LDL-C暴露量，可以有效延缓动脉粥样硬化斑块的进展，已成为血脂管理的一大趋势。然而在临床中，患者对于药物的依从性差是导致LDL-C达标率低的重要原因。PCSK9抑制剂可以有助于减轻我国心血管疾病负担，推动我国心血管疾病拐点早日到来。
　　市场专利交锋成趋势
　　在市场需求旺盛的情况下，此次专利事件备受关注的主要原因也在于，从目前的市场竞争格局来看，PCSK9抑制剂市场已经较为成熟。
　　根据财报数据，2021年，再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗实现营收合计4.21亿美元，同比增长17%，2022年阿利西尤单抗销售额为4.67亿美元，增长率为10.93%；安进的依洛尤单抗自2015年获批以来，销售额呈上升趋势，2021年已突破10亿美元，实现营收11.17亿美元，同比增长26%，2022年增速有所降低至16%，但也达到12.96亿美元的销售额；另据诺华2022年财报，Inclisiran在2022年实现营收1.12亿美元。2021年，Inclisiran销售额仅为1200万美元。
　　在跨国药企加速布局PCSK9赛道之际，国产PCSK9抑制剂的研发与商业化正处于加速推进中。据21世纪新健康研究院梳理，除了信达生物PCSK9单抗已在国内获批上市，恒瑞医药PCSK9单抗进展也较快，6月21日，CDE官网显示，恒瑞医药PCSK 9抑制剂recaticimab（瑞卡西单抗）上市申请已获得受理。此外，康方生物、君实生物的PCSK9单抗均已在3期临床阶段，西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001也已在2期临床阶段。
　　“PCSK9抑制剂市场的竞争焦灼也被认为是引发此次专利交锋的一大重要原因，而与此同时，近来围绕创新药专利的争端事件时有发生，创新药的专利策略已经成为企业愈加重要的课题之一。现在国内已有超过700条有诉讼结果的药物专利涉及到专利诉讼纠纷，99%以上都是发明专利。如此可见，药品专利纠纷处理亟待关注。”上述分析师强调。
　　根据《中华人民共和国专利法》(2008年修正)第六十九条第五款规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。
　　也就是说在原研药专利期内，其他厂商可以就仿制药进行申请上市审批，但是不能生产销售，否则就侵权。实际上，在2021年6月1日施行的新专利法确立中国药品专利链接制度后，专利纠纷也统一由北京知识产权法院集中管辖，用制度平衡企业间利益也已经成为当下的一大趋势。
　　“药品专利的诉讼具有一个特点，低频高标的，药品领域也是目前专利制度优势体现得最好的领域，目前国内的药企也已经非常重视药物的专利问题，在药品开发之前进行充分的不侵权调研。”上述分析师指出，目前，利用政策制度协调进口厂家和本土厂家之间利益的方法，是一种双赢的方法，可以既保证了原研药的利益，也保证了国产药物能够快速降低专利药的价格。
　　如今，大型制药商正面临着更大的 “专利悬崖”。到2030年，每年有超过2000亿美元的收入风险。这也意味着，对中外企业而言，有机遇也有挑战，需要企业层面调整战略布局，做出最佳应对之策。
（文章来源：21世纪经济报道）